Amerykanin w 1984 roku sięgnął po brązowy medal olimpijski w Los Angeles. Tuż po tym sukcesie zdecydował się przejść na zawodowstwo. Niespełna dwa lata później zgarnął tytuł czempiona WBA w wadze junior ciężkiej. Już w 1988 roku udało mu się zunifikować wszystkie najważniejsze tytuły w tej dywizji, przez co stał się absolutnym mistrzem. Kolejnym krokiem było stałe przeniesienie się do królewskiej wagi. Wśród najcięższych pięściarzy również święcił triumfy, ponownie unifikując pasy.
Na swoim koncie ma zwycięstwa nad Jamesem "Busterem" Douglasem, Georgem Foremanem, Larrym Holmesem czy Riddickiem Bowe. W latach 1996-1997 dwukrotnie pokonywał Mike'a Tysona, podczas ich drugiej potyczki "Iron" odgryzł Holyfieldowi kawałek ucha, przez co został zdyskwalifikowany. Do ostatniej mistrzowskiej szansy "Real Deal" przystąpił w 2008 roku, przegrywając niejednogłośnie na punkty z olbrzymim Nikołajem Wałujewem. W opinii wielu obserwatorów znacznie mniejszy Holyfield zasłużył na zwycięstwo, jednak sędziowie punktowi opowiedzieli się za "Bestią ze Wschodu".
[ad=rectangle]
Ostatnim akcentem w długiej i owocnej w sukcesy karierze Holyfielda było starcie z Brianem Nielsenem w Danii w 2011 roku. Wojownik z Alabamy pokonał Duńczyka przez techniczny nokaut w 10 rundzie. Weteran domagał się konfrontacji z braćmi Kliczko, jednak jego prośby nie zostały spełnione.
- Nie wyjdę więcej do ringu. Kliczkowie nie chcieli ze mną boksować, a ja nie zamierzam robić tego, czego ode mnie oczekiwali. Domagali się, bym rywalizował z innymi zawodnikami, ale ja chciałem mierzyć się tylko z nimi. Młodzi pięściarze nie wiedzą nawet jak boksować. Boli mnie to, że ostatecznie do konfrontacji z Ukraińcami nie dojdzie. Czułem, że byłbym w stanie pokonać ich obu, bo mam odpowiedni styl, potrafię bić się w półdystansie - poinformował Holyfield.