W meczu byłych liderek rankingu zdecydowanie lepsza Amerykanka, której siła serwisowa w połączeniu z nierówną grą z szarpanym forhendem Serbki dała trzecie kolejne zwycięstwo bez straty seta. Serena odniosła nad Ivanović trzecie zwycięstwo bez straty seta. Była to ich druga konfrontacja na Flushing Meadows. W 2006 roku w III rundzie Williams zwyciężyła notowaną wtedy na 91. miejscu urodzoną w Belgradzie rywalkę 6:2, 6:4. Trzy lata później spotkały się w ćwierćfinale w Dubaju i Amerykanka pokonała ówczesną liderkę rankingu 6:4, 6:4. US Open pozostaje jedynym wielkoszlemowym turniejem, w którym mistrzyni Rolanda Garrosa 2008 Ivanović pozostaje bez ćwierćfinału (1/8 finału nie przeszła też w 2007 i 2010 roku). Serena w US Open gra po raz 12. i osiągnęła dziewiąty ćwierćfinał (triumfowała w ostatniej lewie Wielkiego Szlema w 1999, 2002 i 2008 roku). Amerykanka, która w czerwcu wróciła do gry po rocznej nieobecności, pozostaje niepokonana w premierowym cyklu od 16 meczów. Po wygraniu turniejów w Stanford i Toronto w Cincinnati mecz II rundy z Samanthą Stosur oddała walkowerem (nie wlicza się ich do statystyk), a na Flushing Meadows poza Ivanović bez straty seta odprawiła Bojanę Jovanovski, Michaëllę Krajicek i Wiktorię Azarenkę. O półfinał młodsza z sióstr Williams zagra z Anastazją Pawluczenkową, którą pokonała przed rokiem w III rundzie Rolanda Garrosa 6:1, 1:6, 6:2 w ich jedynym dotychczas meczu.
Początek był piorunujący w wykonaniu Sereny, która po ośmiu minutach prowadziła 3:0. Ivanović jednak pozbierała się, w czwartym gemie od 0-30 zdobyła cztery piłki, a w piątym odrobiła stratę przełamania. Po utrzymaniu własnego podania Serbka wyrównała na 3:3, a w siódmym gemie potężnym bekhendem wzdłuż linii uzyskała break pointa. Serena obroniła się, a w ósmym gemie zaliczyła przełamanie korzystając z dwóch podwójnych błędów mistrzyni Rolanda Garrosa 2008. Seta młodsza z sióstr Williams zakończyła utrzymując podanie na sucho. Około 15 minut dobrej gry w wykonaniu Ivanović to dużo za mało, by zmusić Amerykankę do większego wysiłku.
II seta Serena rozpoczęła od przełamania podania Ivanović, a w drugim gemie od 0-30 zgarnęła cztery piłki i prowadziła 2:0. W piątym gemie Serbka uratowała się po obronie break pointa, a w siódmym choć od 40-15 oddała dwa punkty również nie oddała podania. Williams uzyskanego w pierwszym gemie przełamania nie oddała do końca i zakończyła mecz w 10. gemie od 0-15 posyłając trzy wygrywającego serwisy i asa. W trwającym 74 minuty meczu Serena posłała dziewięć asów, a przy swoim pierwszym podaniu zgarnęła 30 z 36 piłek. Amerykanka skorzystała z rozrzutności Serbki, która w tak krótkim spotkaniu popełniła 29 niewymuszonych błędów i osiem podwójnych.
